运动抗衰老方式的分子机制是激活SIRTs

随着人类社会科学技术的发展和生活水平的提高，人的平均寿命逐年延长，然而，抗衰老延年益寿仍然是人们一个热点的话题。大量研究表明，热量限制(caloric restriction，CR)可以延长酵母、蠕虫、啮齿动物和非人类灵长类动物等物种的寿命。酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇中Sir2过表达可以通过与热量限制类似的过程延长寿命。依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)的去乙酰化酶SIRTs与酵母Sir2蛋白同源。最近的研究表明，SIRTs所介导的过程包括转录沉默、染色体稳定、细胞周期进展、细胞凋亡、自我吞噬、代谢、生长抑制、炎症应答、应激响应。体育运动抗衰老是通过提高SIRTs活性来实现的。剧烈运动引起的运动性疲劳和运动性免疫抑制与SIRTs 活性下调有关。

一、SIRTs表征功能机体组织细胞的内稳态

Wang Q 等发现小鼠和人的肝脏的蛋白质乙酰化相似，但与白血病细胞显著不同。人体不同脏器不同功能细胞中SIRT1的作用也是不一样的。小猪和成年猪不同脏器的SIRT1水平不一样。研究表明， SIRTs活性(FSH-specific SIRT activities，FSSAs)，例如，SIRT1所对应的FSSA为FSSA1。人胚胎干细胞的增殖潜能、迁移潜能和氧化应激胁迫的抗性，都强于来源于血管内皮细胞诱导的多潜能干细胞，它强于正常成年人血管内皮细胞，这三种细胞内稳态关键是FSSA1活性决定的。这也从细胞水平上论证内稳态所维持的功能，充分发挥有其相匹配的FSSAs。高活性的FSSAs 代表着机体更高的内稳态，即胚胎干细胞增殖内稳态、迁移内稳态、氧化抗氧化内稳态最高，来源的血管内皮细胞诱导的多潜能干细胞次之，正常成人血管内皮细胞最低。FSSAs作为内稳态标志物可以表征机体的健康水平。中性粒细胞可以通过呼吸爆发介导的吞噬杀菌，也可以通过自杀产生的细胞外杀菌网络介导更为高效的杀菌方式。SIRT2可以促进微管解聚。我们实验室研究了运动员外周中性粒细胞产生的能力，发现运动员具有较高FSSA2活性。Costford 等的研究揭示了体育运动提高内稳态与SIRTs活性直接相关，健康的受试者较之肥胖和糖尿病者具有更高的SIRTs活性，而长期运动人员则最高。因此长期运动人机体具有更高内稳态。代谢组学研究方法分析了不同水平游泳运动员的尿液组分发现，决赛组和获奖组晨尿中的甲基烟硷含量分别高于非决赛组和非获奖组，尿液中高水平甲基烟硷意味着NAD+与NADH的比值更高，因此，间接表明优秀运动员FSSA1活性更高。

二、运动抗衰老方式与SIRTs的关系

酵母衰老引起Sir2蛋白水平下降，动物或人体的衰老也会引起SIRTs水平下降。常规训练维持SIRTs的水平，较长时间常规锻炼提高SIRTs的水平。无论是常规训练还是较长时间常规锻炼，都会对衰老产生抵抗作用。长期缺乏运动导致胰岛素敏感性下降、线粒体功能紊乱、DNA氧化损伤。Lanza 等将研究对象分为不运动的青年组(20-30 岁)、耐力运动青年组(20-30 岁)和老年组(60-70岁)，分别研究了久坐与耐力训练的差异。研究发现，久坐SIRT3表达下降引起衰老，但耐力训练都可以引起青年人和老年人的SIRT3表达升高，进而提高骨骼肌胰岛素敏感性和线粒体功能。Palacios 等研究也发现，运动训练增加小鼠骨骼肌SIRT3表达。他们揭示耐力训练至少可以通过提高骨骼肌线粒SIRT3的表达延缓衰老。

运动方式抗衰老效应也与SIRT1相关。Pauli 等人研究了急性运动(1.5h 游泳)对衰老相关的胰岛素抵抗影响，结果发现急性运动降低骨骼肌c-Jun 氨基末端激酶磷酸化水平和酪氨酸磷酸酶-1B表达，同时也增加胰岛素受体磷酸化水平，这一过程依赖SIRT1表达。衰老产生的氧化应激导致大鼠心肌和脂肪细胞氧化损伤，运动训练可通过增加SIRT1活性，抵御衰老引起的心肌细胞MnSOD、过氧化物酶和GADD45a 等抗氧化酶表达下降。脂联素是一种抗糖尿病的脂肪因子，通过与骨骼肌上的脂联素受体结合调节骨骼肌的胰岛素敏感性，运动训练能上调脂联素及其受体表达。Iwabu 等研究发现，SIRT1是脂联素信号途径的下游，脂联素上调骨骼肌线粒体功能、数目和氧化应激脱毒性酶都依赖SIRT1表达NAD+是SIRT1催化活性底物，细胞内NAD+含量高表征SIRT1高活性，而尼克酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase ，NAMPT) 是NAD+生物合成的限速酶，NAMPT表达丰度和SIRTs活性成正相关。由于在体检测NAD+较难实现，因此，也有学者检测NAMPT表达，间接反映骨骼肌细胞内NAD+水平。Costford 等通过横断面分析法同时也发现，NAMPT 跟骨骼肌线粒体数目(R(2)= 0.28，P<0.01)、最大摄氧量(R(2)=0.63，P<0.0001)、ATP 最大合成(R(2)=0.37 ，P=0.002)密切相关，运动员骨骼肌中NAMPT 蛋白含量比普通人、肥胖者、糖尿病患者高(P<0.05)。三周耐力训练可以提高久坐者骨骼肌中的NAMPT蛋白含量的1.27倍，Koltai 等人的工作也同样证实了经常性的运动训练能上调SIRT1的活性。因此，体育运动抗衰老效应可能通过SIRTs实现的。

三、剧烈运动引起免疫抑制与 SIRTs下调有关

长期以来，运动生理学家研究运动应激对免疫功能影响时发现，适度运动能有效地调节免疫系统对病毒、细菌、肿瘤细胞和自身免疫的应答，而剧烈运动将引起过度应激效应，并且通过交感神经或糖皮质激素等对免疫功能有抑制效应。Marfe 等研究了马拉松对业余跑步者外周淋巴细胞的影响，研究发现剧烈运动能上调多种抗氧化蛋白基因及应激调控因子的表达，如SIRT1、热休克蛋白HSP70和 FOXO3a，同时也下调了SIRT3和SIRT4的表达。Ferrer 等人也研究了最大吸氧量的75%-80%的强度游一小时对人免疫细胞的影响，发现剧烈运动后中性粒细胞和淋巴细胞的抗氧化酶活性及抗凋亡蛋白表达显著下降，同时也发现SIRT3 表达下调。这些研究表明，剧烈运动引起的免疫内稳态被打破，可能跟SIRT3下调相关。体外实验表明，糖皮质激素能提高骨骼肌细胞内蛋白的乙酰化水平，即降低了细胞的去乙酰化酶活性，而剧烈运动干扰了免疫系统 SIRTs 活性是否与剧烈训练相关的糖皮质激素水平升高有关还需深入研究。具有更高活性水平SIRTs，需要通过检测运动员机体SIRTs活性来证实。由于肌肉活检对于运动员的训练带来不便，而NAD+可以穿梭细胞膜，因此对运动员血液及尿液进行核磁共振测试或高效液相分析，通过检测NAD+水平，间接反映SIRTs活性水平;通过化学发光特异性抗体的酶联免疫法，也可以直接检测血细胞内SIRTs活性，从而综合反映机体SIRTs活性水平。

常规锻炼维持SIRTs的水平，增加去乙酰化酶SIRTs活性，而较长时间常规锻炼不但提高了SIRTs的水平，也增加去乙酰化酶SIRTs活性，提高了机体组织细胞的内稳态，因此两者运动方式都具有抗衰老作用。剧烈运动将引起过度应激效应，并通过交感神经或糖皮质激素等对免疫系统产生抑制，糖皮质激素还能提高骨骼肌细胞内蛋白的乙酰化水平，降低了细胞中去乙酰化酶SIRTs的活性。

剧烈运动也会上调多种抗氧化蛋白基因及应激调控因子的表达，如热休克蛋白HSP70和 FOXO3a，同时也下调了SIRT3和SIRT4的表达。因此，剧烈运动会引起SIRTs相关酶下调，机体免疫内稳态被打破，对于抗衰老而言弊大于利。