医学美容中的透明质酸注射填充

随着现代医学美容技术和生物材料科学的快速发展，利用注射填充美容的方法使颜面年轻化越来越受到青睐。注射填充美容即将生物材料或人工合成生物材料注射入真皮层或皮下，通过不同的作用机理达到减少皮肤皱褶或塑形的一大类非手术美容方法。美国FDA于1981年首次批准牛胶原用于皮肤填充剂，2003年透明质酸类注射美容产品上市，每年以近25%的速度快速增长，成为仅次于肉毒毒素之后的第二大注射美容产品。在国内，透明质酸类注射美容填充剂的临床应用和研究还仅处于发展阶段，相关的研究文献还比较少，本文就透明质酸填充注射在医学美容中的临床应用和并发症做一综述。

一、透明质酸的简介

透明质酸（Hyaluronic acid、HA）又名玻尿酸，是一种外观透明的酸性粘多糖。1934年，美国哥伦比亚大学眼科教授Meyer等首先从牛眼玻璃体中分离出该物质并分析其结构。在人体皮肤组织细胞与胶原纤维之间有大量透明质酸维持皮肤的弹性。人类皮肤成熟和老化过程也随着透明质酸的含量和新陈代谢而变化。透明质酸也广泛地存在于其他脊椎动物，无论来源如何，其化学组成及结构均相同。透明质酸具有极强的吸水能力，可以吸取自身体积1000倍的水分，形成一种有弹性的基质填充在组织的空隙内。透明质酸在组织内是等容降解，一个分子降解后，剩余的分子可以吸收更多的水，维持总体积不变。临床上表现为直到最后一个分子被降解吸收前，充填部位的容积一直能够维持95%以上。透明质酸酶可以降解透明质酸，如果注射过多，可以使用透明质酸酶很快地消除 。正是由于透明质酸填充剂的诸多优点，使其取代了胶原类填充产品，成为最常用、最理想的皮肤填充材料。

在美国市场上通过FDA批准用于整形美容的透明质酸类皮肤填充剂已达9种，主要有三个品牌：瑞典Q-Med公司的瑞蓝（Restylane）、美国Allergan公司的乔雅登（Juvderm）和美国基因酶公司出品的海兰（Hylaform）。2008年12月国家SFDA批准了瑞典Q-Med公司的透明质酸类皮肤填充剂瑞蓝，适用于鼻唇纹的修复治疗。2009年10月国家SFDA批准了北京爱美客生物科技有限公司的医用羟丙基甲基纤维素一透明质酸钠溶液，其商品名为EME(逸美)。不同产品的特性及使用技术上有些许的差异。

普通的透明质酸在体内1～2天就会代谢成CO2和水。作为皮肤填充剂使用时，采用交联的方法以延缓其降解的速度延长疗效。交联技术可以增大透明质酸颗粒的大小，颗粒越大，则降解的速度就越慢 。它们维持效果约6～9 个月，部分产品的疗效可维持1～2年。其作用效果持续时间主要取决于底物的交联程度，同时它也跟注射填充的部位不同和个人体质差异有关，例如用于口唇填充时，其疗效所能维持的时间就比其他面部部位要短一些。

二、透明质酸在医学美容中的应用

近10年来，透明质酸作为皮肤填充剂广泛应用于医学美容领域。注入真皮下可使皮下组织直接容积增大，起到“垫”的作用；同时还可以吸收周围组织的水分，以达到扩张体积的作用，使松弛、凹陷的皮肤重新饱满起来。这种注射疗法已经广泛地应用于修复与老化相关的皮肤皱褶和一些先天或后天疾病引起的凹陷或瘢痕。

（1）填充皱纹：透明质酸注射于真皮层，可以有效地解决多种皱纹，尤其适用于静态纹。如眉间纹、鱼尾纹、泪沟和鼻唇沟等。1998年，Michael Olenius首次报道了皮肤填充剂Restylane用于唇部、皱纹和皱褶治疗的临床研究报道。对113例共285个治疗部位，包括眉间纹、鼻唇纹、嘴角皱纹进行了临床研究。研究结果表明：接受注射治疗后2周，医生和受试者有效满意度都能达到98%，1年后医生和受试者的有效满意度评价分别为66%和57%。2007年，王胜伟等报道了2005年3～10月间的27例患者（48个部位）的临床有效性和安全性研究，术后1、3、6个月鼻唇沟皱褶改善明显，治疗6个月后效果依然明显，起效率100%。联合应用肉毒杆菌可以减少降眉肌和皱眉肌的运动，不仅可以协同加强透明质酸治疗的疗效，还延长了疗效持续时间。联合应用的疗效优于分别单独使用。在治疗下睑、泪沟等血管丰富部位时，填充材料注入血管内的风险增大，所以这些区域表浅皱纹的应用仍存在着一些争议。眉间和眼周皱纹的注射剂量一般在0.25～0.5ml,鼻唇沟填充大约需要0.5～2ml。

（2）填充唇部：嘴唇会随着年龄的老化而萎缩，嘴角也会因老化而出现下垂的现象。因此,口周是另一个常见进行充填注射治疗的部位。将透明质酸填充材料注入到唇部，通过增加皮下组织的容积来支撑起凹陷的嘴唇，改变口唇的形态，使唇部达到饱满、提升口角的效果。如果患者的降口角肌活动过度，也可以通过联合A型肉毒毒素注射来加强和巩固提升口角的效果。通常1～2ml的剂量就可以达到较理想的丰唇效果，矫正下颌前沟和木偶纹大约需要2～3ml的填充材料。

（3）填充脸部：通过面部填充来弥补皮下脂肪和肌肉等不足，改善面部轮廓，例如：颊部凹陷、面部左右不对称、颧弓下方凹陷、颞部平坦、太阳穴显著凹陷或脸部轮廓过于平坦、缺乏立体感等，为面部塑造理想外形。

（4）隆鼻：通过向鼻子的皮下组织填充透明质酸，可以达到提高鼻梁、修复鼻尖等效果，改善不佳的鼻外形，适用于低鼻、鞍鼻、波浪鼻、鼻尖低垂、鼻根低平等。还可以用于治疗鼻部整形术后效果不佳的患者，对局部区域进行的修整，避免了行鼻部二次整形手术的风险。相对于隆鼻整形术而言，填充物注射进入后可手工挤压塑形至最佳状态，效果比较自然，治疗风险小、患者承受的痛苦少,填充的剂量约0.5～1ml。

（5）填充凹痕： 注射透明质酸不仅可以增加皮下组织的容积，还可以刺激胶原合成。注射填充技术越来越多地应用于一些痤疮及水痘等疾病引起的凹陷性瘢痕、外伤、感染、手术造成的皮肤萎缩性瘢痕，以及先天性等因素引起的软组织萎缩。PerHede'n用透明质酸对46例皮肤凹陷患者进行治疗，1、3、6、9、12个月时医师的满意率分别为 87%、85%、69%、75%、52%，受试者满意率分别为81%、80%、69%、70%和57%。

（6） 隆胸和提臀：近期兴起采用注射充填丰胸和提臀。用较大粒子的透明质酸真皮填充剂注射入女性的胸部或者臀部，使乳房或者臀部变得丰满。此法有创口小，对身体的影响轻，治疗后手感真实等优点，但是有部分学者认为有影响乳腺癌诊断的可能。

（7） 脂肪萎缩：面部脂肪萎缩是艾滋病患者抗病毒治疗中常见的副作用,以颞部和眶下区域凹陷最为明显。Skeie等为20名患者皮肤深层大量注射透明质酸,并进行了3年随访观察,统计表明受试者的平均总表皮厚度从(6±1) mm增加至(12±1) mm,应答率(总表皮厚度＞0 mm)为70%，患者感觉面部外观得到了明显改善。这一结果表明大颗粒透明质酸可作为面部脂肪萎缩艾滋病患者的一种长效和耐受良好的皮肤填充剂。

三、不良反应和防治

近10年来，在透明质酸临床治疗效果得到医患双方一致认可的同时，其应用过程出现的并发症以及防治问题也日益引起大家的注意，例如：局部的红、肿及疼痛、局部血肿甚至感染、患者的焦虑及异物感、纤维化及肉芽组织的形成等。虽然其中有些并发症的发生几率不高，但是对患者造成的心理和身体的影响却是不可忽视的,甚至可能产生医疗纠纷。这些并发症一部分可能与产品的纯度有关，也有部分是由于操作技术方面的缺陷造成的。

1、近期的不良反应

（1）术后不适和皮肤色泽的变化：注射治疗后数天内有轻度疼痛、局部肿胀、瘙痒和瘀斑。大部分的症状在治疗后1～3天出现，在2周内症状自然消失。2011年，Gaurav Bharti 针对透明质酸注射报道了2000～2010年的回顾性研究，最常见的症状发生率依次为：肿胀77%，红斑60%，疼痛21%，瘀斑16%，但这些症状是轻微、温和的，一般在7天内自行消失。2007年，王胜伟、吕长胜等[7]报道了Restylane在中国的27例（48个部位）临床研究报道，注射部位轻度疼痛79.2%，发红75%，肿胀54.2%，小硬结29.6%，轻度瘙痒12.5%。李吉民报道128例接受Restylane注射治疗的患者中有69%术后出现红斑，43%出现肿胀，红斑2～4h自行消失，肿胀2～3天消失。这些并发症可以通过下列措施而减少：①熟练和提高精准的注射技术；②适当加用局麻药物或选择含有利多卡因的透明质酸类填充剂；③治疗前后冷敷；④术前2周避免服用抗凝和扩张血管的药物等。

（2）过敏反应：一般认为，透明质酸诱发过敏反应的概率十分低，不需要先做皮肤的敏感测试。Lupton [15]报道了注射透明质酸后皮肤敏感发生率很低；50%的过敏反应在3周内消退,无全身过敏反应发生。他认为透明质酸是一种非常有用和安全的填充材料。但是，对于疑似可能发生过敏反应的患者，仍建议注射前做皮肤测试。如果注射后出现红斑、丘疹等皮疹、瘙痒等过敏症状，可口服抗组胺药或糖皮质激素。一般3～7天内症状可得到有效控制。随着透明质酸填充剂制作工艺的发展，产品进一步提纯后，过敏反应的发生率也会随之下降。

（3）组织坏死或失明：组织坏死或失明是透明质酸填充注射治疗最严重的并发症。目前发生坏死的机制尚不清楚，一般认为有两种可能：①填充剂误注入血管或针尖损伤到血管、导致血管的栓塞；②由于填充剂量过大，挤压血管导致血液循环障碍，组织血供不良引起坏死。组织坏死的临床表现是注射后出现急性疼痛，随即局部皮肤可见错综的网状青斑，突发性皮肤水疱、血疱、溃疡，乃至全层皮肤粘膜或肌肉坏死。最易发生在眉间和鼻尖、鼻翼处。王昕报道用透明质酸注射填充鼻唇沟后导致鼻翼坏死1例。一旦填充剂进入面部动脉内，它可能流入眼部或颈动脉，导致视网膜动脉栓塞或脑栓塞，产生中风和失明。Glaich曾报道眉间注射透明质酸填充物后引起失明的病例，所以医师进行注射治疗时必须仔细、谨慎，进针后必须回抽以确定注射针没有损伤及血管。其次注射填充材料时针头一定要边回退，边注射。还有，作为注射医师必须熟知注射区域的解剖结构和血管分布。一旦出现血管堵塞或组织坏死征象时，需立刻进行处理。局部热敷、保温、注射透明质酸酶等。

（4）口唇疱疹：人群中约近40%的人都曾感染过单纯疱疹病毒。在这类人群患者中，注射行为可能激活了潜伏在体内的疱疹病毒。报告中有4%的患者在接受丰唇治疗后出现了类疱疹状反应，这种反应可能是临床单纯疱疹病毒感染所致。2011年，Alexis报道过此种不良反应的病例，所有的操作必须无菌进行，近期有疱疹感染史的患者接受口周注射时，可用阿昔洛韦或伐昔洛韦预防病毒的复发。出现疱疹状反应的治疗方法是外用阿昔洛韦软膏，水疱过大时可抽吸水疱。必要时可口服伐昔洛韦3～7天。

（5）矫正不足或矫往过度：矫正不足或矫正过度往往是临床经验不足的医师操作时最容易出现的并发症。由于患者经济条件的限制、操作医师对填充剂量的估计不足、注射位置过深，都可能造成矫正的效果不理想。有部分病例，医生要向患者充分说明，需经多次注射填充才能达到理想效果。矫正过度是因局部填充的量过多，可吸出部分填充剂或应用透明质酸酶。透明质酸酶可以有效地降解注入的透明质酸,修正透明质酸的填充效果，注射后30min即可起作用。

2、远期不良反应

（1）延迟的色素沉着：透明质酸与胶原不同，它具有润滑性，注射过程中容易出血，所以注射透明质酸后可能出现明显的瘀斑，进入真皮的透明质酸有诱捕血细胞的作用，注射透明质酸附近的皮肤可能出现朱红色、蓝色斑块、持久性红斑、痤疮状损害和瘀斑后的色素沉着，这种色素沉着可能会维持一段时间。

（2）增生性瘢痕：瘢痕增生仅易发生于非洲和亚洲有瘢痕体质的患者，透明质酸填充剂的化学组成及结构与人体内的透明质酸十分相似，同时它又可以被人体分解和吸收，所以出现增生性瘢痕的几率很少。

（3）免疫性反应和肉芽肿：透明质酸填充注射后出现免疫反应和肉芽肿的比较罕见，大约在0.6%左右。一项透明质酸的动物实验研究显示：交联透明质酸填充剂有潜在的免疫性反应 ，目前发生免疫反应或肉芽肿的机制尚不清楚。此外，透明质酸填充剂含有很少量的杂质蛋白以及交联透明质酸的降解产物交联剂分子，可能导致炎症反应或免疫反应。Gottfried对使用Restylane的4320病例回顾性研究报告显示：免疫性反应发生率在0.8%，这些肉芽肿以囊性的最为多见，发生在注射后2～11个月，持续2～10个月,部分患者在1年内未经治疗而消退。治疗方法同瘢痕疙瘩一样，局部注射皮质类固醇激素。如注射治疗无效时，可手术切除，但通常这些肉芽肿与正常组织边界不清而且容易复发。

（4）注射物放置的位置不合适或游走移位：这些不良反应往往由于操作技术不佳导致的，其次注射前要与患者进行充分地沟通，避免患者对治疗的期望值过高。在鼻部等区域注射时，可用非注射手按捏塑形，使其分布均匀、轮廓柔和，同时可防止填充物扩散或游走。告知患者注意避免术后填充部位的碰撞或热敷。

（5）全身反应：目前尚无没有全身副反应的报告。

综上，透明质酸填充剂是一种相对安全、功能多样、疗效肯定的、较理想的充填剂，也是目前用来矫正皮肤皱褶和轮廓不佳的首选充填剂。只有严格掌握好适应证和禁忌证、熟练和精准的注射技术、良好的医患配合及术后护理，透明质酸填充剂在医学美容方面应用的前景才能更广阔。